Canabidiol contra esquizofrenia

Ação do fármaco sobre células nervosas oferece novas perspectivas de tratamento e hipóteses sobre a evolução da doença

Por Carlos Fioravanti em Revista Pesquisa Fapesp – Já aprovado para uso médico no Brasil contra epilepsia resistente a outros medicamentos, o canabidiol, um dos compostos químicos mais abundante da maconha (Cannabis sativa), pode vir a ser uma opção para tratar outra doença desafiadora, a esquizofrenia. Experimentos feitos na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e na Universidade de São Paulo (USP) mostraram que seu efeito é similar ao de outros fármacos já usados contra esse problema, mas com mecanismo de ação distinto. Também reforçaram novas hipóteses sobre a origem e evolução dessa doença ao mostrar que os danos poderiam ir além dos neurônios e atingir outras células do sistema nervoso central, os oligodendrócitos.

Em culturas de oligodendrócitos humanos, o canabidiol ativou mecanismos bioquímicos de proteção celular similares aos dos fármacos clozapina e haloperidol, de acordo com um estudo publicado em maio na Frontiers in Molecular Neuroscience. Os compostos cancelaram os efeitos da administração da cuprizona, substância que danifica a bainha de mielina, o revestimento das extensões dos neurônios e, desse modo, prejudica a transmissão dos impulsos nervosos, uma das prováveis causas da esquizofrenia.

Nesse experimento, realizado pela farmacologista Valéria de Almeida e pela bióloga Ana Caroline Brambilla Falvella, ambas da Unicamp, os três compostos usados para evitar a chamada desmielinização ativaram a produção de 1.890 proteínas. Desse total, 93 eram produzidas unicamente após a administração do canabidiol, 97 do haloperidol e 278 da clozapina. Em relação ao canabidiol, 92 proteínas eram comuns com o haloperidol e 75 com a clozapina.

Para o biólogo Daniel Martins-de-Souza, também da Unicamp, que coordenou esse trabalho, os resultados foram animadores por duas razões. A primeira é que indicam novas perspectivas de tratamento para um distúrbio mental que atinge cerca de 20 milhões de pessoas no mundo, das quais por volta de 2 milhões no Brasil. Se os estudos avançarem, talvez o canabidiol possa evitar os efeitos indesejáveis das drogas que agem no sistema nervoso central – a clozapina pode causar ganho de peso, o haloperidol tremores e, ambos, sonolência.

A segunda razão é que o número de proteínas em comum entre os fármacos fortalece uma nova interpretação sobre a esquizofrenia ao valorizar os oligodendrócitos, que produzem as bainhas de mielina, sem as quais aparecem os sintomas característicos desse transtorno psiquiátrico, como os delírios e as alucinações.

Os oligodendrócitos são um dos três tipos das chamadas células da glia, que, com os neurônios, formam o cérebro e as outras partes do sistema nervoso central. Os outros dois são os astrócitos e as células da microglia, que também participam da comunicação celular.

“A esquizofrenia é uma doença resultante de disfunções dos três tipos de células da glia, não apenas dos neurônios”, afirma Martins-de-Souza. “Elas não são apenas células de suporte e preenchimento, como se pensou durante décadas.”

O pesquisador desconfiou que os oligodendrócitos poderiam ter um papel importante na esquizofrenia há 13 anos, durante seu doutorado, concluído em 2008 em uma colaboração entre o Instituto de Biologia da Unicamp e o Instituto de Psiquiatria da Universidade de São Paulo (IPq-USP). Ele examinou alterações associadas à esquizofrenia em tecidos humanos de cadáveres, comparando-os com os de pessoas que não tiveram essa doença, e verificou que muitas provinham desse tipo de célula.

O foco mundial das pesquisas daquela época eram os neurônios, enquanto os oligodendrócitos eram pouco valorizados. “Em 2009, participei de um congresso em Berlim sobre o papel dos oligodendrócitos na esquizofrenia”, conta Martins-de-Souza. “Além dos palestrantes e do coordenador da seção, havia mais duas pessoas assistindo.”

Nessa época, durante um estágio de pós-doutorado no Instituto Max Planck de Psiquiatria, na Alemanha, ele comparou o funcionamento do cérebro de pessoas com e sem esquizofrenia e identificou regiões cerebrais associadas à doença, como o córtex pré-frontal e o tálamo, incapazes de processar adequadamente a glicose, principal fonte de energia do cérebro. “Todo o metabolismo dessas regiões pode estar mais lento”, ele comentou em 2012, após um minucioso estudo dos efeitos de proteínas produzidas em maior ou menor quantidade no sistema nervoso central das pessoas com esse tipo de distúrbio psiquiátrico.

Diferentes mecanismos de ação

O farmacologista Felipe Villela Gomes, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FM-RP) da USP, que não participou da análises de proteínas, não aposta tanto nos oligodendrócitos. “Sou mais neurocêntrico”, diz. Ele não descarta, porém, o envolvimento das outras células do sistema nervoso central: “A esquizofrenia começa com um desequilíbrio entre os estímulos excitatórios e inibitórios de determinados neurônios e depois pode envolver as células da glia”.

Durante seu doutorado, concluído em 2015 na FM-RP, e no estágio de pós-doutorado na Universidade de Pittsburgh, nos Estados Unidos, de 2015 a 2018, Gomes observou, por meio de experimentos com camundongos, que o canabidiol protege os chamados interneurônios positivos para a proteína parvalbumina, que participam da regulação dos estímulos excitatórios e inibitórios no cérebro.

“Eventuais danos nos interneurônios parvalbumina positivos resultam em perda no controle da atividade de neurônios que liberam o neurotransmissor excitatório glutamato, com consequente aumento na atividade de neurônios que liberam dopamina”, explica. “O excesso de dopamina no sistema nervoso central é uma das características da esquizofrenia e está associado aos delírios e às alucinações.”

Altos níveis de glutamato, por sua vez, podem ser tóxicos e prejudicar os neurônios e as células da glia. “Nos experimentos em modelos animais”, observa Gomes, “o canabidiol também atenuou a ativação dos astrócitos e da microglia, que prejudica o funcionamento dos neurônios e pode causar os sintomas da esquizofrenia”.

Segundo ele, novos medicamentos são necessários para sanar as deficiências dos atuais, que tratam de modo satisfatório os delírios e as alucinações, mas têm pouco efeito sobre a redução da interação social e a perda cognitiva. Fármacos com outros mecanismos de ação também seriam bem-vindos: “Desde 1952, com a descoberta da clorpromazina”, diz Gomes, “todos os medicamentos antipsicóticos se baseiam no antagonismo dos receptores de dopamina D2”.

A ação do canabidiol está associada, há décadas, a dois receptores, o CB2 e o CB1, mas pode ir muito além. Em testes com camundongos, detalhados em junho de 2020 na Pharmacological Research, o grupo da FM-RP mostrou que esse composto, ao ativar o receptor de serotonina 5-HT1A, pode ter um efeito antipsicótico e atenuar alterações de comportamento como o fármaco clozapina.

Cada vez mais clara, a possibilidade de ativar vários receptores explica a diversidade de efeitos do canabidiol em modelos animais – contra ansiedade, inflamação, diabetes, bactérias e tumores, entre outros (ver quadro abaixo). Já em 2009, em um artigo publicado na Trends in Pharmacological Sciences, uma equipe da Universidade de Nápoles Federico II, na Itália, descreveu 22 mecanismos de ação desse composto.

As descobertas embasam os estudos clínicos de avaliação da segurança de uso e da eficácia do canabidiol no tratamento ou na prevenção de esquizofrenia, em andamento em vários países, com número reduzido de participantes. Ainda há problemas a resolver antes do uso mais amplo do canabidiol. Um deles é sua baixa biodisponibilidade (extensão e velocidade com que um medicamento é absorvido pelo organismo e chega ao local de sua ação), o que faz com que altas doses sejam necessárias. “Os estudos clínicos que investigam os efeitos antipsicóticos do canabidiol geralmente empregam de 800 mg a 1 g do composto”, diz Gomes.

Seus possíveis efeitos colaterais já são conhecidos, como tremores e rigidez muscular. Em novembro de 2019, a FDA, agência de controle de medicamentos e alimentos dos Estados Unidos, alertou que o uso do canabidiol além das doses recomendáveis pode causar danos ao fígado, problemas gastrointestinais e alterações de humor. Em outubro de 2020, reconheceu que os efeitos do uso prolongado dessa substância sobre o cérebro e a fertilidade ou em fetos são desconhecidos.

Novos usos para outros fármacos

Além do canabidiol, há outros candidatos a medicamentos contra esquizofrenia. Com sua equipe, o imunologista Helder Nakaya, pesquisador sênior do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Albert Einstein, examinou 63 fármacos capazes de agir sobre 31 genes alterados em oito distúrbios neurológicos e mentais já aprovados para outros usos. Para esquizofrenia, emergiram 17 candidatos a medicamentos, incluindo antitumorais e anticonvulsivantes usados contra epilepsia.

Com esse trabalho, publicado em maio de 2020 na Translational Psychiatry, Nakata iniciou uma pesquisa com o grupo de Martins-de-Souza e outros, que analisam algumas possibilidades apresentadas. Segundo ele, talvez seja mais fácil avaliar os efeitos em seres humanos de fármacos já aprovados para outras doenças do que percorrer todas as etapas de desenvolvimento de novos medicamentos, que pode tomar de 10 a 20 anos de trabalho. “Estamos fazendo o caminho inverso, selecionando compostos a partir do efeito biológico que possam ter”, diz.

Indicações da melhor dosagem contra dor crônica

Uma equipe da USP em Ribeirão Preto chegou a uma informação importante para orientar o possível uso clínico do canabidiol para tratar dor crônica. Em experimentos em 60 ratos, divididos em vários grupos para comparar os resultados, a melhor dosagem para reduzir a dor foi de 3 miligramas de canabidiol por quilograma do animal (mg/kg), como detalhado em um artigo publicado em outubro de 2021 na revista Neuropharmacology. Em estudos clínicos de avaliação da segurança e efeito desse composto, as dosagens variam de 1 a 60 mg/kg, às vezes em combinação com outros analgésicos.

“Estamos ainda em busca das doses ótimas para avaliar melhor o efeito do canabidiol em seres humanos”, diz a fisiologista Christie Leite-Panissi, da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto da USP. Em setembro, ela apresentará o trabalho no 15º Congresso Brasileiro de Dor, promovido pela Sociedade Brasileira para Estudos da Dor.

Nos experimentos, as dosagens mais altas, de até 100 mg/kg, tiveram o mesmo efeito que as menores. Com base no que observou, a bióloga Gleice Cardoso, responsável pela realização do estudo como parte de seu doutorado, diz: “O canabidiol atuou não só como analgésico, mas também na percepção da dor, com uma reversão de 100% na sensibilidade dos animais após três dias de tratamento”.

A percepção da dor foi avaliada por meio de um estímulo – a pressão de uma estaca sem ponta, por exemplo – aplicado nas patas previamente lesadas. “Os animais tratados com canabidiol suportaram maior pressão nas patas e apresentaram uma ansiedade menor que os não tratados”, ela observou. Os experimentos também indicaram que a ação analgésica decorre da ativação do receptor TRPV-1, o mesmo ao qual os medicamentos contra epilepsia se ligam.

“O canabidiol pode ter efeitos diferentes, até mesmo opostos, de acordo com a dosagem”, atesta a pediatra Ana Teresa Stochero Leslie, da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Ela é uma das orientadoras da pesquisa de doutorado da biomédica Débora da Silva Bandeira, que examina os efeitos de diferentes dosagens da substância em ratos recém-nascidos, cujas respostas simulam a de bebês prematuros.

Bandeira avalia as dosagens de 5 e 20 mg de canabidiol, com e sem fentanil, um analgésico opioide. Os resultados preliminares indicaram que os animais submetidos à dosagem menor apresentaram maior ansiedade e suas células nervosas mostraram menor inflamação e maior taxa de sobrevivência que os que receberam a dose mais alta. O canabidiol sozinho nas dosagens de 5 mg e 20 mg não apresentou nenhum efeito, indicando a importância do uso conjunto com o fentanil. Os experimentos também mostraram que as fêmeas apresentaram menor resistência à dor que os machos.

À medida que avançarem, esse e outros trabalhos similares poderão resultar em alternativas para o tratamento da dor em recém-nascidos. “Os opioides podem causar queda da pressão arterial e tolerância, ou seja, após alguns dias de uso são necessárias doses maiores para se obter o mesmo efeito”, diz a pediatra.

Projetos

Efeitos bioquímicos de canabinoides em oligodendrócitos: Implicações para a esquizofrenia (nº 18/03673-0); Modalidade Auxílio à Pesquisa – Regular; Pesquisador responsável Daniel Martins-de-Souza (Unicamp); Investimento R$ 211.759,07.
Vias bioquímicas moduladas por drogas canabinoides em oligodendrócitos humanos (nº 17/18242); Modalidade Bolsas no Brasil – Pós-doutorado; Pesquisador responsável Daniel Martins-de-Souza (Unicamp); Bolsista Valéria de Almeida; Investimento R$ 252.721,05.
O impacto do estresse sobre o sistema dopaminérgico é determinado pelo período crítico de plasticidade: Implicações para a depressão e a esquizofrenia e o estudo de novos alvos farmacológicos (nº 18/17597-3); Modalidade Programa Jovem Pesquisador; Pesquisador responsável Felipe Villela Gomes (USP); Investimento R$ 1.376.215,63.
Tratamento sistêmico com canabidiol em modelo de dor neuropática: Avaliação dos componentes sensorial-discriminativo e emocional-motivacional da sensibilidade dolorosa (nº 18/06877-5); Modalidade Bolsa de Doutorado; Pesquisadora responsável Christie Ramos Andrade Leite Panissi (USP); Bolsista Gleice Kelli Ribeiro da Silva Cardoso; Investimento R$ 278.609,46.